王继光教授 I ACC进展：首个口服GLP-1RA的心血管结局研究

发布日期：2025-05-25 18:35    点击次数：178

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引言

近期，2025美国心脏病学会科学年会（American College of Cardiology，ACC）在美国芝加哥召开。大会首日，首个口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）的结局研究——SOUL（Semaglutide cardiOvascular oUtcomes triaL）主要结果作为最新突破性临床试验于主会场发布：口服司美格鲁肽片14mg与安慰剂相比，在2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）合并动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）和/或慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者中降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）风险达14%，研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志（New England Journal of Medicine）》[1]。本文对SOUL研究结果进行解读分析，以飨读者。

SOUL研究概览

研究设计

SOUL研究是口服司美格鲁肽片14mg的心血管结局研究（cardiovascular outcome trial，CVOT），是一项多中心、随机、平行、安慰剂对照的临床试验，共纳入来自全球33个国家和地区共9650例T2D合并ASCVD和/或CKD的受试者，按照1：1分组随机接受司美格鲁肽片14mg或安慰剂治疗[1]。研究入组标准及终点设计见表1。

表1 SOUL研究入组标准与终点设计 [1]

注：HbA1c：糖化血红蛋白；CAD：；PAD：外周动脉疾病；MACE：主要不良心血管事件，包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中；eGFR：估测肾小球滤过率；MALE：主要不良肢体事件，包括因急性/慢性肢体缺血住院

基线特征

研究入组的患者平均年龄66.1岁，71.1%为男性，23.4%为亚裔，平均体质指数（body mass index，BMI）31.1kg/m2，平均HbA1c 8.0%，平均糖尿病病程15.4年。基线时70.7%患者合并冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD），其中40%有心梗病史，53.9%既往行冠脉血运重建，42.5%影像学检查示冠脉狭窄≥50%[2]。其余心血管疾病及合并使用心血管治疗药物的比例如图1所示。

图1 SOUL研究入组患者基线合并心血管疾病及使用心血管治疗药物比例

注：ACEI：；ARB：血管紧张素受体拮抗剂；CCB：钙离子拮抗剂；ARNI：血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂

研究结果

SOUL研究的结果显示，中位随访49.5个月，相比于安慰剂，司美格鲁肽片14mg降低MACE风险达14%[风险比（hazard ratio，HR）0.86；95%可信区间（confidence interval，CI）0.77～0.96；P=0.006]，达到其主要终点（图2）。对绝对风险的分析显示，如果按照治疗3年时间，预防1起主要终点事件，需治疗患者数（number needed to treat，NNT）为50（95%CI 31～125）。

在预先设定的亚组分析中，口服司美格鲁肽在不同基线年龄、性别、BMI、心血管病史或肾脏病史、eGFR、基线用药的患者中，MACE获益基本一致[1]。

主要终点的三个组分，包括心血管死亡（也是确证性次要终点）、非致死性心肌梗死、非致死性卒中风险均呈下降趋势（图2）。另外两项确证性次要终点主要肾脏病事件（HR 0.91；95%CI 0.80~1.05；P=0.19）和MALE（HR 0.71，95%CI 0.52～0.96）风险亦呈下降趋势[1]。

图2 SOUL研究主要终点及组分结果

根据研究的安全性数据，口服司美格鲁肽组受试者严重不良事件发生率显著低于安慰剂组（47.9% vs. 50.3%，P=0.02）。口服司美格鲁肽片组的15.5%受试者和安慰剂组的11.6%受试者因不良事件导致永久性停药，主要原因是胃肠道症状。总体而言，口服司美格鲁肽片剂的安全性特征与司美格鲁肽针剂一致[1]。

根据基线是否使用SGLT2i的亚组分析

在SOUL试验中，26.9%受试者（n=2596）在基线时使用了钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）；在试验结束时，使用了SGLT2i的受试者比例为49%（n=4718）。预先设定的事后分析结果显示，无论基线是否使用SGLT2i，口服司美格鲁肽片剂降低MACE风险及其各个组分的获益一致（图3）[3]。

图3 SOUL研究中根据基线是否使用SGLT2i分层的MACE及其组分的结果

研究解析

尽管司美格鲁肽片剂近两年才在我国获批上市，但其注射制剂我们不仅早已熟知，并且已有较多心血管-肾脏-代谢（cardiovascular-kidney-metabolic，CKM）相关领域的临床试验证据。在降糖、减重等代谢获益的基础上，心血管结局研究SUSTAIN 6[4]、SELECT[5]分别证实了司美格鲁肽注射液0.5/1.0mg、2.4mg的心血管获益（表2）；肾脏结局研究（kidney outcome trial，KOT）FLOW证实了司美格鲁肽注射液1.0mg降低T2D合并CKD患者主要肾脏病事件风险24%的获益[6]。本次ACC会议中最新发表的另一项STRIDE研究还证实了司美格鲁肽注射液1.0mg有效改善T2D合并症状性外周动脉疾病（peripheral artery disease，PAD）患者的运动功能和生活质量的获益[7]。

截至目前，司美格鲁肽分子三个不同剂量/剂型均有证据显示可降低MACE风险（表2）。SOUL研究入组的人群符合CKM综合征患者人群特征，且糖尿病病程长、合并症多，联合使用多种药物，是临床中特别需要进行综合管理的一部分患者。其研究结果也证实口服司美格鲁肽片剂可显著降低这些患者MACE的风险。不同剂型/剂量的一致性效果，相互印证了司美格鲁肽分子对于不同CKM群体的获益。

表2 司美格鲁肽不同剂量/剂型的CVOT研究结果

SOUL研究备受关注的另外一点是基线时合并使用SGLT2i对研究终点的影响，其预先设定的事后分析结果已发表在《循环（Circulation）》杂志[3]。最初作为新型降糖药物上市的GLP-1RA、SGLT2i等药物，随着研究证据的积累，现已超越了其原有的治疗领域，成为心血管疾病药物治疗的重要选择，在心血管疾病指南中的地位因此逐步提高；目前国内外指南已推荐，T2D合并ASCVD患者可使用GLP-1RA和/或SGLT2i，以降低心血管事件的风险[8，9]。

在既往的GLP-1RA CVOT中，基线使用SGLT2i的受试者比例仅在6.1%-15.6%[10，11]；在既往的SGLT2i CVOT中，基线使用GLP-1RA的受试者比例也仅有2%-5%[12，13]。而在SOUL研究纳入的9650例患者中，26.9%在基线即使用了SGLT2i，近50%的患者在研究结束时使用了SGLT2i。不管基线是否使用SGLT2i，口服司美格鲁肽片剂都有显著的MACE获益，且不增加任何安全性风险。

总结

近年来，CKM的概念引起了广大临床医生的高度关注。这一理念的理论基础是代谢性疾病、肾脏疾病和心血管疾病可能密切关联，具有共同的病理生理学机制[14]。未来，相关治疗领域的广大临床医生需要携起手来，在患者诊疗全过程中对这些密切关联的疾病进行综合管理。司美格鲁肽分子不同剂量、剂型均累积了较完整的心血管、肾脏、代谢获益的临床证据，因此成为广大临床医生和患者新的治疗选择。

专家简介

王继光

医学博士，上海交通大学医学院心血管内科学博士生导师，上海市高血压研究所所长，高血压科主任

兼任中国高血压联盟（CHL）主席，中国医师协会高血压专业委员会副主任委员。国际高血压学会前执委，亚太高血压学会（APSH）前主席，亚洲动脉学会（POA）前主席

Journal of Clinical Hypertension杂志主编，Hypertension杂志副主编，Hypertension Research杂志副主编，《中华心血管病杂志》副总编，《中华高血压杂志》副主编

参考文献：

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